近年来,医疗器械产品功用日趋丰厚,产品规划日趋杂乱,对医疗器械法规和监管的要求也越来越高。医疗器械的监管首要包含上市前监管和上市后监管,全面掩盖医疗器械全生命周期,包含研制、临床实验、注册、市场准入、出售等流程。现在我国、美国、欧盟、日本等都树立了较为完善的医疗器械监管体系,但也略有差异。针对近年来展开迅速的药械组合产品,各国在法规和监管方面也有一些特其他要求。

美国

发布一系列攻略文件

美国联邦法规第21卷(21 CFR part3.2)中清晰给出了药械组合产品(combination product)的界说——药械组合产品是指由药物和器械,生物制品和器械,药物和生物制品,或由药物、器械和生物制品组成的产品。

针对药械组合产品,美国食物药品办理局(FDA)公布了一系列攻略,如现有杰出出产标准要求、新式组合产品的前期展开考虑、结合产品的上市后安全陈述等。其间首要的攻略文件如下:

其一,《职业和FDA职工攻略:对组合产品的CGMP要求》。该攻略的中心是要求企业供给确保适合规划、监测、出产流程和工厂设备操控的体系,包含树立适合的质量办理体系,依据适合的原资料树立出产和进程操控程序,展开产品质量误差的调查和剖析等。药品CGMP、医疗器械质量办理体系法规(QSR 820)、生物制剂CGMP,以及细胞、安排制品(HCT/P)的杰出操作标准对确保产品质量提出了最低要求。关于药械组合产品制作商而言,既需求满意药物CGMP的要求,也要满意医疗器械质量办理体系法规的要求。

其二,《职业和FDA职工的组合产品的上市前途径辅导准则》。关于药械组合产品而言,其药物、器械、生物各成分仍需遵照各类其他法规要求。而组合产品又归于独立的类别,也有其特有的法规要求,其法规要求源于药物、器械、生物的根本法规要求。因而,该辅导准则规则,组合产品上市前对产品安全性与有用性的要求别离来历于其组分的要求。详细来说,关于器械主导的组合产品,依据其产品危险分类有上市前同意恳求(PMA)、新产品分类恳求(De Novo)和510(k)三种申报途径;关于药物主导的组合产品,有新药恳求(NDA)和简易新药恳求(ANDA)两种途径。器械主导的产品由FDA医疗器械与放射健康中心(CDRH)进行首要评定,一起,关于药物部分咨询药品点评研讨中心(CDER);而以药物为主导的组合产品则由CDER承当首要研讨点评职责。

其三,《组合产品规划及开发中人因研讨及相关临床研讨考虑》。一般来说,人因研讨用于点评产品的用户界面。关于医疗器械而言,人因工程和可用性关于最大极限地确保运用中的安全性和有用性起到关键效果。作为危险剖析的一部分,器械制作商应该辨认和剖析潜在的运用相关损害,包含类似产品陈述的误操作经历。关于药物产品而言,削减运用相关损害的方针体现在药物配方的进程及数据、产品质量确保、药物危险办理活动和药物质量办理体系准则中。药物开发的进程需求考虑用户界面和因子,以削减用药过错的发作。关于药械组合产品而言,器械的规划操控要求和药物开发预期均适用于组合产品。因而,点评组合产品时,如需求,应在人因研讨中点评产品用户界面的规划,确保与运用相关的损害能被消除或下降,以削减不良事情和用药过错的发作。

此外,FDA针对详细药械组合产品,也会发布相关职业攻略。例如,针对心血管药物洗脱支架就发布了《血管内支架及其运送体系的非临床工业测验和引荐标识》和《冠脉药物洗脱支架-非临床及临床研讨》两项职业攻略。其间,《冠脉药物洗脱支架-非临床及临床研讨》简略介绍了研讨用器械豁免恳求(IDE)和PMA恳求的要求以及主文档要求,清晰药物洗脱支架开发中支架、运送体系、涂层、药物等的考虑点,对工程点评、生物相容性、动物实验、药代动力学点评给出了攻略性主张,扼要介绍制作进程要求,如灭菌、包装、安稳性实验的要求等,并对药械组合产品的临床点评给出攻略要求。

欧盟

向相关药品办理部分咨询

现在欧盟关于药械组合产品并没有清晰界说。关于含药医疗器械,依据欧盟《医疗器械指令》2007年修订版(MDD),假如医疗器械中含有药品,认证组织将依据有关规则就其间的药品向产品出产国药品办理部分进行咨询,要求其依据欧盟关于药品的指令65/65/EEC对该药品安全性、质量及有用性进行评定,首要包含药品在器械中到达预期功用的效果机制、药品成分的安稳性及其发挥效果时潜在的危险等。出产国药品办理部分将评定定见反馈给认证组织后,认证组织会结合器械认证状况对该产品进行整体点评,并将终究是否经过认证的决议奉告出产国药品办理部分。别的,药械组合产品的临床点评需契合欧盟临床点评辅导准则MEDDEV 2.7.1.的要求;包含质料药的质量体系审阅则需依据MDD的Article 11进行共同性点评。

在注册批阅方面,欧盟要求制作商在申报技能资猜中声明含药医疗器械中所含药物的效果,以及危险点评的成果,供给药物活性相关成分的信息,以及药物和医疗器械组合的出产进程描绘,包含初始质料、出产进程和终究产品检测等。还需证明药物在医疗器械有用期内可坚持其预期的功用,应考虑到制作商引荐的储存条件、潜在的与其他资料的相互效果、或许呈现的降解等要素。非临床点评需包含药效、药代动力学、毒理学研讨等。

针对心血管药械组合产品,欧盟也发布了详细标准《BS EN ISO 12417-1:2015》。该标准仅针对VDDCP产品,其界说为包含一种或多种活性药物成分的血管内医疗器械。此类产品应用于腹动脉、下腔静脉分支、颈动脉、冠脉、股动脉、肾脏等其他动脉或静脉血管。从规划特点而言,VDDCP产品既需求满意器械部分的相关要求(如机械功能),又要满意药物功能的相关要求(药物含量、药物散布和药物开释等)。

日本

注重组合产品的特点界定

日本的《组合产品恳求批阅规则》中将药械组合产品界说为:已按独立的药品、医疗器械或许细胞安排工程学产品类别同意上市,由其间两种及以上的药品、医疗器械或许细胞安排工程学产品组合而构成的产品,包含调集产品(Set products)和成套产品(Kit products)。调集产品是指构成组合产品的药品、医疗器械或细胞安排工程学产品是可分离且可独立上市的,厚生劳作省只承受具有临床必要性的调集产品,所以在提交恳求时需求指明其临床必要性;成套产品是包含混合打针溶液所用的东西的产品组合。

日本医疗器械法规中对部分药械组合产品的特点界定进行了举例,预充打针液、吸入剂等产品按药品申报;药物洗脱支架、涂层导管等按医疗器械申报。

在药械组合产品的特点界定方面,厚生劳作省规则组合产品的品种应当依据其首要功用与用处划分为药品、医疗器械或许细胞安排工程学产品;当类别判别发作争议时,应当咨询厚生劳作省的点评与注册部分(Evaluation and Lisence Division)或药品与食物安全局(PFSB)的医疗器械及细胞安排工程学产品办公室。组合产品应当依据其特点界定成果,按单种药品、医疗器械或细胞安排工程学产品向相关部分递送临床实验或上市恳求。不同类别组合产品的出产者需求获得不同的执照或批阅认证资料,而且按各自不同的标准安排出产。例如,药品类需求恪守GMP;医疗器械类与细胞安排工程学类产品需求遵照QMS(医疗器械与体外确诊药品出产办理和质量操控标准法令)。组合产品的不良反应/事情及效果陈述应当由临床实验恳求人提交。组合产品的上市后监测应由该产品的上市答应持有人担任进行,而且需求依据组合产品的类别按不同申报程序进行。

以心血管药物洗脱支架为例,厚生劳作省在器械点评以及药物安稳性验证方面有详细的标准攻略,如Handling of Approval Applications for Coronary Stents等,其间在药物安稳验证方面也根本与世界人用药品注册技能协调会(ICH)相关攻略共同。

我国

展开科学高效的联合审评

我国对医疗器械进行分类办理,依照危险等级由低到高分为三类,并对产品实施上市前存案或批阅注册准则。针对药械组合产品,以药品效果为主的组合产品,申报药品注册,由国家药监局药品审评中心牵头审评;以医疗器械效果为主的组合产品(以下简称“含药器械”),申报医疗器械注册,由国家药监局医疗器械技能审评中心牵头审评。需求联合审评的药械组合产品,注册申报资猜中相应部分由牵头审评中心转交协作审评中心同步进行审评。

依据2002年国家药品监管部分发布的《关于标准磁疗和含药医疗器械产品监督办理的告诉》,含药医疗器械被确定为第三类医疗器械产品,并规则恳求该类产品注册的企业应供给该类产品含药及不含药的效果比照陈述,且所含药品应获得药品注册证。

针对上市前注册批阅环节,2009年原国家食物药品监管局发布的《含药医疗器械产品注册申报资料编撰辅导准则》规则了含药器械注册申报资猜中需添加的内容,如:在技能陈述中需清晰含药器械描绘、药物来历、质量要求及相关信息,确保药物质量的安稳性;考虑到含药器械中药物载体资料直接与药物触摸,载体资料质量的改动直接影响产品的终究功能,需清晰含药器械中药物载体的来历及质量要求;出产者需在技能陈述中供给药物的药学、药理毒理、药代动力学等研讨资料总述和已上市药物的临床不良反应总述。

在出产和运营监管方面,国家药品监管部分公布了一系列规章,如《医疗器械出产监督办理办法》《医疗器械运营监督办理办法》《医疗器械出产质量办理标准》《医疗器械运营质量办理标准》等,清晰了医疗器械出产运营中的监督办理要求,以标准医疗器械出产运营行为,确保医疗器械安全、有用。

我国也有部分辅导准则中包含了针对特定药械组合产品的特别要求,如《中心静脉导管产品注册技能检查辅导准则》。针对涂层特性或药物浸渍特性,该辅导准则弥补了特别要求,如需列明涂层化学成分、纯度和份额信息。若涂层中包含药物,需供给药物在出产国或我国的药品注册证并对药物安全性进行研讨。资猜中应包含药物称号、剂量、剂型信息;药物与器械资料的兼容性;给药途径、给药剂量、药物剂型、药物储存条件若发作改动,对人体所发作的影响等。

(作者系华南理工大学医疗器械研讨查验中心技能顾问)

文/ 樊铂

来历/《我国医药报》

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